INTRODUCCIÓN

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH), causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) es miembro de la familia de los retrovirus y de la subfamilia de los lentivirus. Este presenta una cubierta externa con un mensaje genético compuesto por ARN y enzimas, como la reversotranscriptasa, que convierte el ARN del virus en ADN en la célula hospedera, y las proteasas que fragmentan las proteínas del virus para su posterior replicación.

La membrana celular está formada por una capa bilipídica donde están las glicoproteínas gp 120 y gp 41, las que se unen al receptor CD4.

Se reconocen dos tipos de virus: el VIH-1 y el VIH-2. Ambos se distinguen mediante los exámenes de anticuerpos (ELISA para VIH y Western Blot), pero los dos causan sida de forma semejante. No obstante, el VIH-2 parece ser más difícil de transmitir y su período de incubación es más prolongado. La distribución geográfica también los diferencia, pues el VIH-1 está diseminado en todo el mundo y es el predominante. En cambio, el VIH-2 se encuentra sólo en África occidental.

Cerca de 5,3 millones de personas fueron contagiadas por el VIH en el año 2000, con lo que el número total de personas con sida en todo el mundo ascendía a 36,1 millones a finales de ese año. Según la OMS, al finalizar el 2000 la epidemia, iniciada hace alrededor de veinte años, había cobrado cerca de 21,8 millones de vidas de adultos y niños.

El África subsahariana es todavía la región más duramente afectada y cuenta con el 72% de los 5,3 millones de nuevas infecciones por VIH, con el 70% de las personas con VIH/sida y el 80% de las muertes por la enfermedad durante el pasado año. (Xinjua. Naciones Unidas, noviembre 27/2000).

En cuanto a los diferentes agentes antirretrovirales utilizados contra el VIH hasta la fecha, ninguno ha podido eliminar el virus totalmente, pero cada tipo de medicamento puede reducir la velocidad de su crecimiento. Sin embargo, los mejores resultados se han obtenido con la combinación de dos y sobre todo tres agentes. Se ha demostrado que estos tratamientos aumentan la sobrevivencia del paciente y mejoran su calidad de vida, ya que en la mayoría de los casos el virus prácticamente desaparece de la sangre del enfermo, aunque se aloja en otros órganos del cuerpo humano tales como: cerebro, testículos y ojos, órganos donde los medicamentos operan con dificultad.

Entre los medicamentos que se utilizan en estas terapias combinadas se encuentran los inhibidores de las proteasas. Estos bloquean la acción de la enzima, inhibiendo su habilidad para fragmentar las cadenas de proteínas virales en pedazos específicos, capaces de reproducir al VIH. En las denominadas triterapias, los inhibidores de las proteasas se utilizan junto a otro miembro del grupo o con uno o dos inhibidores de la reverso transcriptasa, nucleósisdos y no nucleósidos.

CRONOLOGÍA DE LA SALIDA AL MERCADO DE LOS PRINCIPALES
ANTIRRETROVIRALES INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS

No se sabe a ciencia cierta en qué momento a partir de la infección debe comenzarse el tratamiento, pero las personas con altos valores de VIH en la sangre e incluso las que tienen altos títulos de CD4+ y ausencia de síntomas, se considera que deben ser tratadas. Estudios previos que parecían demostrar que no existía ninguna ventaja en comenzar el tratamiento de forma precoz ya no se tienen muy en cuenta, después de haberse desarrollado nuevos medicamentos y combinaciones de estos. En la actualidad, muchos médicos concuerdan en que mientras más temprano se inicie la terapia, se obtendrán mejores resultados en la prolongación del período de incubación, sin embargo, el costo de los tratamientos es demasiado elevado para la mayoría de los portadores del virus.

Por otra parte, es importante que se conozca que una vez que se haya iniciado la terapia antirretroviral, no es recomendable suspenderla a no ser por decisión médica, debido a que las irregularidades en el tratamiento antirretroviral pueden traer consigo el desarrollo de resistencia viral a los medicamentos. No obstante, las reacciones adversas de los agentes antirretrovirales hace que en algunas ocasiones los facultativos decidan cambiar o suspender la terapia.

En el caso específico de los inhibidores de las proteasas, pueden provocar efectos colaterales tales como: náuseas, vómitos, diarreas y malestar abdominal. Además, el indinavir produce un incremento leve y reversible, en las enzimas hepáticas que puede causar un intenso dolor lumbar (cólico nefrítico) similar al que provocan los cálculos renales; el ritonavir tiene la des-ventaja de aumentar o disminuir la acción de muchos otros medicamentos a través de su acción sobre el hígado; y el saquinavir es mejor tolerado, aunque aumenta las aminotransferasas y no se absorbe bien, por lo que como consecuencia, es menos eficaz. Todos los inhibidores de las proteasas pueden causar un aumento de las hemorragias en los hemofílicos e hiperglicemia, así como el desarrollo o empeoramiento de la diabetes.

Una tendencia mundial en el uso de los antirretrovirales son las terapias combinadas, denominadas también triterapias o cocteles de medicamentos. El tratamiento con regímenes de tres fármacos ha producido mejorías clínicas, así como un aumento del tiempo de supervivencia y de la calidad de vida de los enfermos y portadores. Estas potentes combinaciones se conocen como tratamiento antirretroviral sumamente activo o TARSA.

Ejemplos de los regímenes TARSA son los siguientes:

- un inhibidor de las proteasas + dos inhibidores de la reverso transcriptasa (nucléosidos)

- un inhibidor de la reverso transcriptasa (no nucléosido) + dos inhibidores de la reverso transcriptasa (nucleósidos)

- tres inhibidores de la reverso transcriptasa (nucleósidos)

Estudios recientes sobre el uso de los inhibidores de las proteasas proponen el uso del ritonavir con otros inhibidores de las proteasas para mejorar el perfil farmacocinético, o sea, se ha estudiado el uso de ritonavir y saquinavir y también ritonavir e indinavir, obteniéndose buenos resultados con el uso de dosis combinadas de estos compuestos. En el caso de pacientes que no hayan sido tratados con inhibido-res de las proteasas, ha dado buen resultado la combinación de ritonavir y saquinavir. Las dosis usuales de los inhibidores de las proteasas se reflejan en el siguiente cuadro:

FARMACOLOGÍA DE LOS INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS

Los inhibidores de las proteasas evitan la división de los precursores proteicos imprescindibles para la maduración del VIH, la inhibición de nuevas células y la replicación. En los pacientes con infección avanzada han producido mejorías clínicas importantes y prolongado la supervivencia. In vitro, las cepas resistentes a un inhibidor de las proteasas pueden ser sensibles a otro agente del grupo, pero la eficacia clínica de cambiar un fármaco por otro tras la apari-ción de resistencia no está claramente demostrada.

Saquinavir
In vitro, el saquinavir es muy activo frente al VIH, incluyendo las cepas resistentes a algunos inhibidores de la reverso transcriptasa como la zidovudina, la didanosina y la zalcitavina. Sin embargo, incluso en asociaciones triples, su empleo ha fomentado el desarrollo de resistencias y fracasos clínicos, probablemente debido a la baja biodisponibilidad de la formulación antigua en gel duro. Una nueva formulación de saquinavir en gel blando tiene mejor biodisponibilidad y está sustiyendo la formulación anterior.

La biodisponibilidad de las dos formulaciones de saquinvair se potencian si se asocian con ritonavir (400 mg dos veces al día cada uno).

El saquinavir suele ser bien tolerado, aunque no se absorbe bien y puede producir diarreas, náuseas, dolor abdominal y aumento de las aminotransferasas.

Ritonavir
El ritonavir es un potente inhibidor del VIH, se absorbe bien y alcanza concentraciones elevadas en el suero y los nódulos linfáticos.

En un estudio controlado de seis meses de duración en 1090 pacientes con sida avanzado y tratamiento previo intenso, se observó que la adición de ritonavir al tratamiento reducía la incidencia de progresión y muerte. Entre los pacientes tratados con ritonavir murieron 26 (5%), en comparación con 46 (8 %) de los tratados con placebo.

Con el ritonavir los efectos adversos son frecuentes, incluyendo náuseas, vómitos, diarreas, astenia, parestesias circumorales y periféricas, disgencia, insuficiencia renal, hiperaminotransferasemia e hipercolesterolemia. Además, presenta muchas interacciones farmacológicas con otros medicamentos.

Indinavir
El indinavir también es un potente inhibidor de las proteasas con buena biodisponibilidad oral.

En pacientes con sida no tratados previamente, el indinavir asociado a inhibidores de la reverso transcriptasa (zidovudina o estavudina y lamivudina) redujo más que los dos nucléosidos solos las tasas de progresión de la enfermedad y la mortalidad. En un estudio multicéntrico en curso en pacientes previamente tratados con un recuento medio de células CD4+ de 144 por mm3 se apreció que los títulos plasmáticos de VIH se hacían indetectables tras 24 semanas de tratamiento en 28 de 31 pacientes tratados con indinavir más zidovudina y lamivudina (91%), en 12 de 28 tratados con indinavir sólo (43%) y en ninguno de 30 tratados con zidovudina y lamivudina. Tras 100 semanas, 22 de los 28 pacientes tratados con el régimen trifarmacológico (79%), los títulos plasmáticos del ARN del VIH fueron indetectables.

En aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con indinavir se produce un aumento de la bilirrubina indirecta, pero esta suele disminuir espontáneamente. También, puede producir anemia hemolítica y hepatitis y se han notificado cálculos renales en el 4% de los pacientes, pero en la mayoría de ellos se pudo reinstaurar el tratamiento con un aumento de la hidratación, y el 8% de los pacientes desarrollan cristaluria con disuria y dolor lumbar o de flancos sin nefrolitiasis franca.

Nelfinavir
El nelfinavir es uno de los más recientes inhibidores de las proteasas aprobados en los Estados Unidos. Es más específico para las proteasas del VIH-1. En estudios pilotos, la asociación de nalfinavir con estavudina y didanosina se mostró eficaz y bien tolerada. En pacientes sin tratamiento previo, la terapia con nelfinavir, zidovudina y lamivudina, durante 52 semanas, dio lugar a títulos indetectables de ARN del VIH en el 80% de los casos. Suele ser bien tolerado y su principal reacción adversa es la diarrea.

Amprenavir
Es un inhibidor de las proteasas de segunda generación, de los cuales existen varios en diferentes fases de investigación. Estudios indican que es capaz de penetrar la barrera cerebrovascular y el sistema nervioso central, lo cual lo hace útil en las personas que padecen de trastornos cognitivos relacionados con la demencia por VIH. Es bien tolerado, y no presenta resistencia cruzada in vitro con saquinavir e indinavir y en bajos niveles con ritonavir y nelfinavir.

CONCLUSIONES

Hasta el momento, no se ha encontrado un antirretroviral que elimine al VIH sino lo que hacen todos es evitar la replicación del virus, disminuyendo su nivel en la sangre. Sin embargo, el virus continúa alojado en otros órganos del cuerpo.

La tendencia en el mundo es hacia el uso de triterapias de antirretrovirales, las cuales son más efectivas que la monoterapia con alguno de estos fármacos.

Entre los principales antirretrovirales que se utilizan en la actualidad se hallan los inhibidores de las proteasas. Los antirretrovirales existentes son eficaces con relación a evitar la replicación del virus, pero presentan un alto grado de toxicidad, lo cual afecta en algunos casos la calidad de vida de los pacientes.

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José Antonio Espinosa Hernández
Licenciado en Información Científico-Técnica y Bibliotecología
Especialista en Información Científico-Técnica
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, CIDEM

Manuel Cué Brugueras,
Licenciado en Ciencias Farmacéuticas
Especialista en Información Científico-Técnica,
Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas, CNICM, Infomed