Introducción

Finalizando el año 1999 y empezando el 2000, dentro de la enorme cantidad de noticias relacionados con el sida, dos de ellas llamaron poderosamente la atención. Por una parte, la Organización de las Naciones Unidas para la Lucha contra el Sida (UNAIDS), en su informe del pasado Día Mundial de Lucha contra el Sida (1 de diciembre de 1999), pronosticó un aumento de esta enfermedad en el ámbito mundial para el nuevo milenio, después del nuevo récord de muertes en un año; 2,6 millones de víctimas fatales en todo el mundo; además de los 5,6 millones de nuevas infecciones en el año, que hizo ascender el total mundial de personas infectadas a 33,6 millones. África resultó ser el continente con mayor cantidad de infectados, Europa del este y Asia central las regiones con una curva más pronunciada de infección, y Rusia el país donde ha crecido más rápidamente la epidemia. En el África subsahariana, donde vive sólo el 10% de la población del mundo, se halla el 70% de las personas enfermas de sida o portadores del virus, lo cual hará que la esperanza de vida en los países de esta región se reduzca de 59 años, a principios de la década de los noventa, a 45 años entre el 2005 y el 2010, sólo un poco por encima de la que tenían al comenzar la década del sesenta (1).

Por otra parte, en enero del 2000, un grupo internacional de 17 expertos de diferentes países pertenecientes a la Sociedad Internacional del Sida (OIAS), difundió unas nuevas directrices para el tratamiento de la enfermedad. En su primera recomendación, el grupo expresa que a pesar de que los nuevos medicamentos contra el sida han tenido un significativo impacto en la calidad de vida y supervivencia de los enfermos, también producen efectos adversos importantes, sobre todo a largo plazo, debido a su uso continuado, por lo cual sugieren que "la demora en comenzar la terapia puede a veces ser beneficiosa", ya que en la actualidad ha quedado de manifiesto que la esperanza que existía de poder curar la enfermedad en dos o tres años, con el uso de estos fármacos, no es absolutamente real y opinan, además, que "el inicio de la terapia antirretroviral debe ser una decisión de los médicos y de los pacientes en conjunto", así como "la combinación de medicamentos para comenzar el tratamiento y los cambios, si son necesarios". Por último expresan que "es razonable continuar el tratamiento tanto como sea posible, en pacientes con la enfermedad avanzada debido a los beneficios clínicos e inmunológicos que éste les puede reportar."

Estos dos informes reflejan las tendencias actuales de la enfermedad, en cuanto a su epidemiología y tratamiento: por un lado, su crecimiento constante en los países de menor desarrollo económico, donde la cantidad total de infectados y sobre todo de mujeres y niños, así como la falta de políticas estatales para controlar la epidemia y de una cultura de prevención en las masas populares, pronostican que la propagación del VIH continuará de forma indetenible, constituyéndose hoy día en uno de los principales retos para el desarrollo. Y por otro lado, en los países del primer mundo, la búsqueda de nuevos medicamentos y combinaciones de estos que permitan mantener lo mejor posible las expectativas y calidad de vida de los enfermos, en lo que se obtiene una vacuna eficaz, pero cuyos costos de tratamiento resultan inalcanzables para la mayoría de los enfermos en los países más pobres (3).

Medicamentos antirretrovirales

Los fármacos utilizados en la terapia antirretroviral del VIH se clasifican en:

1. Inhibidores de la enzima reversotranscriptasa (IRTs).
a. Nucleósidos análogos (IRTNs).
b. Nucleósidos no análogos (IRTNNs).
1. Inhibidores de la proteasa (IP).

Los IRTs alteran la función de la enzima reverso transcriptasa que es la que cambia el mensaje genético del VIH para insertarse dentro del núcleo de la célula infectada, haciendo una copia en ADN del ARN viral para que pueda unirse con el ADN celular por la acción de las enzimas integrasas y de esta forma producir las proteínas necesarias para la autoreproducción del VIH. A esta fase del ciclo vital del VIH se le denomina transcripción inversa o paso dos, después del acoplamiento y fusión, y es sobre la que actúan los IRT (4,6).

Los IRTNs requieren una fosforilación previa antes de interactuar con el sustrato en el sitio de unión a la enzima y cuando se incorpora, detiene la elongación de la cadena de ADN. Mientras que los IRTNNs no requieren conversión metabólica y lo que hacen es bloquear la reacción con la reverso transcriptasa, mediante una interacción directa con el sitio de unión de la enzima, sin necesidad de sustrato (6).

En el grupo de los IRTNs se hallan (6-9):

Zidovudina o AZT (Retrovir) – que fue el primero en ser aprobado, en 1987.
Didanosina o ddl (Videx).
Zalcitabina o ddC (Hivid).
Stavudina o d4T (Zerit)
Lamivudina o 3TC (Epivir).
Abacavir o 1592U89 (Ziagen).
Emivirina o EMV (MKC-442).

Y en el de los IRTNNs (6-8):

Nevirapina o NVP (Viramune) – primero del grupo en ser aprobado, en 1996.
Delavirdina o DLV (Rescriptor).
Efavirenz o EFV (Sustiva).

Los IP actúan inhibiendo el clivaje del polipéptido gag-pol, para lo cual el virus necesita de proteínas. La inhibición de este proceso acarrea una disminución en la producción de viriones maduros. Los IP se adhieren a la proteasa previniendo que ésta corte las cadenas largas de las proteínas y enzimas en fragmentos más pequeños, que el VIH requiere para la producción de nuevas copias y así reproducirse. Los IP actúan en una etapa tardía del ciclo vital del VIH, conocido como ensamblaje viral o paso seis, después que el virus, dentro de la célula, está listo para la producción masiva de nuevas copias (5,6,8).

En el grupo de los IP se encuentran:

Saquinavir o SQV (Invirase y Fortovase) – primero del grupo, aprobado en 1995.
Ritonavir o RTV (Norvir).
Lapinavir o LPV (ABT 378/r).
Indinavir IDV (Crixivan).
Nelfinavir o NFV (Viracept).
Amprenavir o APV (Agenerase).

Combinaciones de medicamentos

En general, las combinaciones de medicamentos tuvieron sus orígenes en el tratamiento de tumores y de algunas enfermedades infecciosas y se comenzaron a usar contra el VIH a partir de que varios estudios demostraron la importancia de la carga viral y el desarrollo de resistencia a las monoterapias en la evolución de la infección. Esta nueva estrategia presupuso que si los agentes antirretrovirales tienen efectos aditivos y sinérgicos, las combinaciones requerirían dosis menores y tendrían un efecto superior al uso de cada fármaco por separado, lo cual se patentizó tras una serie de ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar posibles combinaciones, y que demostraron que las combinaciones inhiben con mayor efectividad la replicación viral y reducen la diversidad de virus de VIH portadores de mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos. Las combinaciones pueden diseñarse para atacar diversas reservas virales, ya sean tipos de células, órganos anatómicos o células en diversos estadíos de activación, existiendo un consenso de que es superior a la monoterapia para el control de la replicación del VIH (9).

Los IRTNs usados en combinación con otros agentes tienen como ventaja que no requieren de ajuste de dosis, mientras que los IRTNNs y los IPs tienen un metabolismo complejo y al combinarse con otros antivirales afectan los niveles y potencia de los mismos (7).

La utilización de potentes terapias antirretrovirales ha tenido un gran efecto en las infecciones oportunistas (IO) y, a su vez, en la mortalidad asociada al sida. Los datos de un estudio financiado por los CDC muestran que la incidencia de las principales IO, como son la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), Mycobacterium avium diseminada (MAC) y citomegalovirus (CMV), disminuyeron, en 8 ciudades de los Estados Unidos, de 21,9% en 1994 a 3,7% en 1997. Asimismo, un estudio en Suiza demostró que la incidencia de nuevas IO disminuyó de 20% en 1992 a 5% en 1997-98; y en otro realizado en Francia, con 59 256 portadores de VIH, al comparar las IO que se diagnosticaron entre la primera mitad de 1996 y de 1997, los casos de criptosporidiasis disminuyeron en 82%, CMV 80%, MAC 73%, candidiasis 69%, PCP 68%, demencia por VIH 67%, sarcoma de Kaposi 65%, toxoplasmosis 64%, tuberculosis 50%, linfoma 44% y la neumonía bacteriana 41% (10,11).

En cuanto a las muertes producidas por la enfermedad, el impacto del uso de las terapias combinadas quedó demostrado en un estudio realizado en los Estados Unidos, en el cual se compararon la cantidad de fallecidos en la primera mitad del año 1997, con igual período de 1996, el resultado fue que disminuyeron en un 44%, destacándose la ciudad de Nueva York con un 50% y el estado de California que de 2 788 muertes disminuyó a 1 112 (11).

Estudios posteriores como el del grupo HIV Outpatients Study (HOPS), en los Estados Unidos, presentado en diciembre de 1998, demostraron que la disminución en la mortalidad y en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes estaba directamente relacionado con la disminución del ARN de VIH y el aumento del conteo de células CD4 (12).

Las combinaciones más usadas en la terapia antirretroviral HARRT (Highly Active Antiretroviral Therapy) consisten en 2 IRTNs como base (los cuales pueden administrarse solos) con otro IRT, que puede ser también un nucleósido análogo o un nucleósido no análogo (IRTNNs), o un IP, siendo esta última la asociación más utilizada en la actualidad, aunque cada una de ellas tiene sus beneficios en dependencia de cada caso en particular, así como también tienen sus riesgos potenciales debido al tipo de reacción adversa que produce cada medicamento y el estado de salud general del paciente, lo cual debe tenerse en cuenta al seleccionar los tipos de fármacos a emplear (13).

El incremento en el uso de las triterapias con IPs fue apreciado por Keisser al evaluar estos antivirales en los períodos noviembre 95 – agosto 96 y septiembre 96 – julio 97. La utilización de estas terapias aumentó en el 6 al 26% de los pacientes, al mismo tiempo que se observó un declive en la mortalidad, en los días de hospitalización y en las consultas médicas.

Costo de las terapias antirretrovirales

No obstante, los beneficios obtenidos con la utilización de las triterapias, sobre todo después de la introducción de los IPs, el elevado costo de las mismas quedó de manifiesto en el estudio de Keisser, en el cual se reportó un incremento en el costo promedio mensual de las terapias de $79,99 en el período de enero 95 – octubre 95, a $259,10 entre septiembre 96 – julio 97; a pesar de haber disminuido el costo de la atención médica general de $1 905,10 a $1 122,03, incluidos, además del costo de las terapias, el resto de los gastos promedios mensuales, de los pacientes ingresados y ambulatorios.

Consideraciones finales

Actualmente existen otras moléculas en fase investigativa que pudieran aumentar el arsenal de medicamentos y combinaciones posibles, al mismo tiempo que se han desarrollado nuevas formas de tratamiento, como es el que reportó un estudio efectuado en Bangkok, Tailandia. En éste se ensayó con zidovudina oral administrada durante las etapas finales del embarazo y el parto a mujeres que no alimentaron a sus hijos con leche materna, obteniéndose como resultado una reducción de la tasa de transmisión vertical de VIH de un 51%. Los investigadores llegaron a la conclusión que esta intervención puede ayudar a prevenir las infecciones por VIH en niños de países en desarrollo, por solo $80,00 por caso, lo cual representaría un avance significativo en el control de la enfermedad en todo el mundo. Sin embargo, los mismos autores del trabajo reconocieron que esta intervención costaría mucho más de lo que algunos países, sobre todo africanos, invierten per capita en salud, además de que la mayoría de las mujeres en estos países no tienen otra opción que alimentar a sus hijos con su propia leche, aunque estén enfermas, por más que ésta sea la causa de la tercera parte de los casos de transmisión vertical. En contraposición, compararon su costo con el del complejo y caro régimen antirretroviral implementado a gran escala en los Estados Unidos, conocido como protocolo 076, que ha reducido en ese país la transmisión vertical del sida de madre a hijo en 67% (14).

Estudios como éste demuestran los desniveles entre países: aquellos en los que existen altas tasas de transmisión, con cifras anuales de nuevos casos y fallecidos que están alcanzando nuevos picos alarmantes, y por otro lado, las naciones industrializadas y unos pocos países en desarrollo, entre los cuales se encuentra Cuba, donde la epidemia muestra niveles bajos de transmisión con ritmo lento de crecimiento e incluso en algunos, disminuye con evidente impacto en la mortalidad por la enfermedad (14,15). En los primeros, las terapias antirretrovirales y otras intervenciones, como las fórmulas de leche para los hijos de las madres portadoras del virus (a pesar de ser relativamente baratos y poco complicados) no se encuentran al acceso de los afectados por la epidemia.

Esta situación llevó a ONUSIDA a realizar un análisis por país, en el que concluyó que "existe una división amenazadora entre países en los que las tasas de nuevos casos y muertes por sida están cayendo, y países en desarrollo donde están creciendo, debido a que las personas infectadas mueren en un número mayor que antes. Esto significa que, en estos países, se está acortando el tiempo entre la seroconversión y la muerte. La causa principal es el desigual acceso a los medicamentos antirretrovirales más novedosos que previenen el desarrollo del sida" (15).

Referencias bibliográficas

1.REUTERS. El sida aumenta a las puertas del nuevo milenio. Boletín de Información Diaria 1999 nov. 25 [d991125]

2.EFE. Efectos en sida difunden nuevas directrices sobre el tratamiento. Boletín de Información Diaria 2000 enero 20 [d000120]

3. EFE. El sida es uno de los principales retos para el desarrollo. Boletín de Información Diaria 1999 jul. 15 [d990715]

4. Tarinas A, Tápanes AD, Pérez CJ. Terapia antiviral para VIH/SIDA. Rev Cubana Farm (pendiente de publicación).

5. Jiménez O, Alvarez A, Alfonso MA, Villalón M, Reyes X, Carnota R y col. Conociendo sobre VIH. Ciudad de La Habana: Editorial Pueblo y Educación, 1999:28-33.

6. De Clerk E. What can be expected from Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV 1) infections? Med Virol 1996; 6:97-117.

7. Schutz M, Wendrow A. Quick Reference Guide to Antiretrovirals. http://hiv.medscape.com/Medscape/HIV/TreatmentUpdate/1998/tu01/eng/pnt-eng.tu01.html.

8. Collier AC. Clinical Trials of Antiretroviral Therapy. Newer Agents and Longer Follow-up. http://www.medscape.com/Medscape/HIV/TreatmentUpdate/1999/tu10/tu10-01.html.

9. Folus JD. Los inhidores de proteasa: un paso crítico en el tratamiento de VIH. Médico Interamericano 1996;15(5): 233-58.

10. Impacto de los inhibidores de proteasa en la resolución de infecciones oportunistas en pacientes con VIH/SIDA. En: UATS. Situación Epidemiológica Internacional 1999 julio 28; 5(59): 1.

11. Buenas noticias sobre tratamientos contra el VIH. La Red de Información del Sida, 1998 (28) http://www.aidsinfonyc.org/network/lared/resena/spring98.html.

12. Keiser O. Impact of protease inhibitors on AIDS-Related Mortality. http://hiv.medscape.com/Medscape.com/Medscape/HIV/TreatmentUpdate/1999/tu05/tu05-02.html.

13. New Strategies in the Treatment of HIV Disease. http://www.medscape.com/Medscape/HIV/TreatmentUpdate/1999/tu10/tu10-01.html.

14. Regímenes antirretrovirales cortos para reducir la transmisión vertical del VIH. BMJ Latinoamericana 1999 marzo-abril; 7:54-5.

15. Gottlieb S. Se amplía la brecha en la infección por VIH. BMJ Latinoamericana 1999 marzo-abril; 7:64.

Agradecimientos

Agradecemos a la Dra. María Isela Lantero Abreu, del Programa Nacional ITS/SIDA, de la Dirección Nacional de Epidemiología, su colaboración en la revisión y mejoramiento de este trabajo.