Introducción

El conocimiento de los mecanismos que llevan al envejecimiento de las especies ha interesado siempre al hombre, pero desde la década del setenta las investigaciones relacionadas con la teoría del estrés oxidativo, los radicales libres (RLs) y los antioxidantes, han cobrado especial auge entre químicos, biólogos, físicos y ahora, y revelado con fuerza, entre los profesionales de la investigación médica que desean conocer mejor la oxidación celular (1).

En 1954, una investigadora argentina, la doctora Rebeca Gerschman, sugirió por primera vez que los radicales libres eran agentes tóxicos y generadores de enfermedades. De igual modo, conceptualizó a los radicales libres como moléculas que en su estructura atómica presentan un electrón impar en la orbita externa y una configuración espacial que genera una alta inestabilidad.

A partir de la molécula de oxígeno gaseoso (O2) se forman los siguientes reactivos:

O2.- anión superóxido

H2O2 peróxido de hidrógeno

HO.- anión hidroxilo

1O2 oxígeno singulete

El H2O2 no es estrictamente un radical libre, pero por su capacidad de generar el HO.- en presencia de metales como el hierro, se trata como tal; y es también por ese motivo que a estos reactivos biológicos se les conoce con el nombre de especies reactivas de oxígeno (EROs). Todos los seres vivos que utilizan el oxígeno para la generación de energía generan radicales libres.

Se ha podido apreciar que los radicales libres se forman en condiciones fisiológicas en proporciones controlables por los mecanismos defensivos de las células, pero en situaciones de enfermedad esta producción se incrementa sustancialmente, así como el estado de estrés oxidativo.

Los factores que incrementan el estrés oxidativo se clasifican en:

Químicos
Aumento de metales pesados.

Xenobióticos
Componentes del humo de tabaco.

Fármacos
Adriamicina.

Físicos
Radiaciones ultravioletas (rayos solares).
Hiperoxia.

Orgánicos y metabólicos
Dieta hipercalórica.
Dieta con poco contenido de antioxidantes.
Diabetes mellitus.
Ejercicio extenuante.
Procesos inflamatorios y traumatismos
Fenómeno de isquemia-reperfusión.

Fuentes de radicales libres (1,2)

1. La mitocondria resulta la principal fuente de radicales libres. Este fenómeno se verifica a nivel de la cadena de transporte de electrones, última etapa de la producción de protones de alta energía, que al pasar a través de la membrana interna mitocondrial genera un gradiente eléctrico que aporta la energía necesaria para formar el ATP. En este proceso de fosforilación oxidativa el O2 actúa como receptor final de electrones (fig. 1a)

2. Los peroxisomas, organelas del citosol, ricas en oxidasas y que generan H2O2.

3. Los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, son células claves en la respuesta protectora contra los microorganismos y, además, realizan una función importante en la fisiopatología de la respuesta inflamatoria, al producirse elastasas que destruyen los cartílagos. Se activan por diversas proteínas que actúan específicamente sobre ellos (complemento, interleucinas, etc). Su actividad microbicida se debe, en gran medida, a la capacidad de producir radicales libres, sobre todo el anión superóxido, lo cual depende de la activación de un sistema enzimático conocido como NADPH oxidasa.

4. Enzima xantina deshidrogenasa, predominante en los endotelios, normalmente depura las xantinas formando ácido úrico. Cuando pasa a la forma oxidasa (isquemia, estimulación por Ca2+, etc., genera el anión superóxido O2.-.

Fig.1a. Micrografía electrónica de una mitocondria.

El estrés oxidativo como promotor del envejecimiento

Entre las numerosas teorías existentes sobre el envejecimiento, la que señala a los radicales libres como agente causal, renueva su vigencia a partir de los resultados de las investigaciones actuales.

En 1954, Harman presentó su teoría sobre la función de los radicales libres en el envejecimiento, como proceso único y común, modificable por factores genéticos y ambientales, responsable del envejecimiento.

Los radicales libres, producidos por el metabolismo celular normal, con el tiempo dañan el ADN y otras macromoléculas, originan enfermedades degenerativas, lesiones malignas y la muerte eventual de células vitales, que llevan al envejecimiento y la muerte.

La acumulación de radicales libres es incompatible con la vida, a menos que existan en las células mecanismos de defensa que los neutralicen, los antioxidantes.

Antioxidantes

Halliwel define como antioxidante a aquellas sustancias que presentes a bajas concentraciones respecto a las de un sustrato oxidable (biomoléculas) retarda o previene su oxidación.

El antioxidante, al chocar con el radical libre cede un electrón, se oxida y se transforma en un radical libre débil no tóxico.

Clasificación de los antioxidantes

Longevidad e intervención antioxidante

Existen varias tendencias y actualmente se discute la influencia de la intervención dietética antioxidante en la longevidad. Distintos estudios de laboratorio en modelos animales han indicado que cuando existen restricciones dietéticas se incrementan los antioxidantes endógenos, como respuesta defensiva del organismo contra los radicales libres, lo cual contribuye a la longevidad. Sin embargo, estos mismos estudios demostraron la imposibilidad de incrementar dicha longevidad mediante el uso de suplementos a partir de la edad mediana, aunque estos parecen ser más efectivos cuando empiezan a aplicarse en edades tempranas (3).

Los estudios añaden, que bajo la acción de la vitamina E, los animales que fueron expuestos al virus de la influenza tuvieron una mejoría evidente de la inmunidad celular, tanto en animales de experimentación como en seres humanos.

Otra influencia de la vitamina E fue la modulación de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad. La vitamina E puede modular células de interacción inmuno/endotelial, por esta razón, reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares, una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en la vejez.

A la luz de las investigaciones los suplementos de antioxidantes aparecen como una promesa para una mejoría de la inmunidad, a partir de la cual se reduce el riesgo de enfermedades crónicas asociadas a la edad, como los mencionados desórdenes cardiovasculares.

Varios procesos neurodegenerativos se han asociado con el envejecimiento. Una serie de estudios clinicos han probado recientemente los trastornos neurodegenerativos en los que se han utilizado varios antioxidantes, como el alfatocoferol; pero los resultados han sido variables y en ocasiones confusos (4). Los daños oxidativos son los factores más importantes en fenómenos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson y el mal de Alzheimer (5).

En el contexto de la naturaleza heterogénea del mal de Alzheimer, con una elevada prevalencia en el mundo, existe una hipótesis que relaciona a los radicales libres y a su acción como un factor de riesgo importante en su aparición. Dicha teoría se basa en el hecho de la extrema sensibilidad de las neuronas a los ataques de los radicales libres. Procesos como el daño al ADN, la oxidacion de proteínas, la peroxidación y la glicosilación han aparecido como lesiones en el cerebro de pacientes con el mal de Alzheimer, que se asocia al ataque de los radicales libres.

Por otra parte, se ha demostrado que el incremento del estrés oxidativo, acompaña a la infección por VIH. Investigadores canadienses sugirieron que un sistema de defensa antioxidante débil es un factor significativo al considerar el alto estrés oxidativo que se observa en la población infectada por dicho virus. El aumento de la producción de moléculas de oxígeno reactivo podría estimular la replicación del VIH y la inmunodeficiencia asociada. En el estudio se encontró también, que la peroxidación de lípidos, medida a partir del flujo respiratorio de alcanos y la concentración del peróxido lípido, era significativamente más alta en los sujetos VIH positivos que en los negativos utilizados como control. Además, los pacientes VIH positivos también presentaban concentraciones en plasma, significativamente más bajas de selenio y vitaminas antioxidantes. Aún queda por determinar si un aporte de antioxidantes tendría efectos no sólo en el estrés oxidativo, sino en la replicación viral y en la progresión de la enfermedad (6).

Ante estas evidencias la teoría del estrés oxidativo alcanza una mayor fuerza; su conocimiento profundo, un carácter imprescindible.

El ejercicio y el envejecimiento

El ejercicio vigoroso incrementa el consumo de oxígeno y causa trastornos en la prooxidación y la antioxidación intracelular, por ello, un balance en este binomio sugiere que un suplemento de antioxidantes puede ser deseable para individuos físicamente activos, que practican ejercicios físicos de forma sistemática y bajo ciertas condiciones sicológicas, para proyectar un margen más amplio de protección (7).

Un fenómeno bioquímico que interesa a todos

Una vez que las compañías farmacéuticas conocieron el fundamento de los antioxidantes, se apresuraron a presentar en el mercado formulaciones que incluían los cada vez más famosos elementos. Los antioxidantes formaron parte de formulaciones vitamínicas, en píldoras mágicas y en la dieta antioxidante como manjar rejuvenecedor.

En el pasado mes de marzo, la revista Neurology publicó un estudio de Masaki K., especialista de la Universidad de Hawaii, realizado con 3 385 hombres entre 71 y 93 años, desde 1988 hasta 1993, en el que se comprobó que los aditivos de vitaminas C y E pueden perfeccionar las capacidades mentales en la vejez y proteger contra la disminución de las capacidades mentales, provocadas por los accidentes vasculares (8).

Días antes, científicos italianos del centro policlínico romano Umberto I, explicaban los resultados del uso de los antioxidantes del tocoferol, en pacientes con aterosclerosis, estos produjeron la desaparición completa de la acumulación de grasas y del colesterol en las arterias (9). A principios del mes de abril del 2000, la revista The Lancet (10) presentó nuevas investigaciones sobre el tema, esta vez paradójicas, al confirmar que los antioxidantes ingeridos en forma natural, procedentes de frutas y vegetales, disminuyen los radicales libres y el daño al ADN del organismo humano (factor de riesgo en el desarrollo del cáncer), pero al rechazar que los suplementos de ascorbato (vitamina C) vitamina E o betacaroteno, no disminuyen los daños establecidos al material genético. Otros trabajos han enriquecido esta tendencia del aporte de antioxidantes a la dieta.

Un informe del Instituto de Medicina de las Academias Nacionales Estadounidenses aseguró que dosis elevadas de antioxidantes no protegen obligatoriamente contra las enfermedades crónicas. En el caso del ascorbato, las dosis altas y bajas pueden dañar el ADN. Dicho instituto precisó la utilidad de cuatro sustancias antioxidantes que se encuentran normalmente en los alimentos naturales, las vitaminas C y E en frutas y vegetales; el selenio en productos del mar, hígado, carne y cereales; y el betacaroteno en todos estos alimentos.

Según esta misma fuente, las mujeres debían consumir diariamente 75 mg de vitamina C y los hombres 90 mg; en cuanto a la vitamina E, la dosis ideal es de 15 mg por día, para todos; y con respecto al selenio, tanto los hombres y como las mujeres deben ingerir 55 mcg cada día.

El exterminador cubano de los radicales libres

Al contener selenio, cobre, cinc, calcio y magnesio, así como polifenoles, ácidos grasos y otros compuestos orgánicos naturales, poco comunes en la dieta, el Vimang, según los estudios realizados mejora la calidad de vida, estabiliza y fortalece el sistema inmunológico y muestra efectividad en el tratamiento de diversos males, como son la infertilidad femenina, las hemorroides, el asma bronquial, las polineuropatías, las infecciones microbianas y dermatológicas. Además, se investigan actualmente posibles efectos analgésicos y antiinflamatorios (11).

El Vimang, elaborado por el Centro de Química Farmacéutica (CQF) y probado en más de 2 670 pacientes que lo han utilizado en sus tres presentaciones farmacéuticas: tabletas, crema y suspensión, ha demostrado sus efectos benéficos antioxidantes, y sólidas investigaciones farmacológicas lo convierten en un compuesto antioxidante de valores indudables y promotor de nuevas investigaciones. .

Conclusiones

En una población mundial que cada vez envejece más, los temas relacionados con la prolongación de los años útiles de vida transitan por las complejidades bioquímicas del metabolismo humano, su conocimiento exacto se hace indispensable.

Continuar las investigaciones sobre el estrés oxidativo, para la explicación del binomio longevidad/envejecimiento y aumentar el número de casos en los nuevos proyectos es el único camino en el conocimiento de nuevas sustancias antioxidantes y su interacción farmacológica.

El estrés oxidativo actúa sobre los mecanismos reguladores de los genes involucrados en el proceso de desarrollo e involución celular. El nivel de estrés oxidativo está directamente relacionado con el envejecimiento.

De momento, parece que los antioxidantes aumentan la duración del promedio de vida de la población, al prevenir las muertes prematuras, pero no inciden en la vida máxima del ser humano al no prolongar la vida total. La hipótesis más actual es que el envejecimiento es un fenómeno programado.

El estilo de vida, en el que se incorporan dietas naturales antioxidantes no parece ser superado por los suplementos en altas dosis y que, en el caso específico del ascorbato, ha originado polémicas entre los investigadores, debido a su efecto sobre el ADN, lo cual debe convertirse en una reflexión seria para los prescriptores y consumidores de dosis elevadas de vitamina C.

Ante el avance de enfermedades neurodegenerativas como el mal de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras alteraciones neurometabólicas, parece no existir duda en la prevención neuronal que exhibe el uso de los antioxidantes, unido al cuidado de otros aspectos del estilo de vida humana. Solo estudios estudios prospectivos con un mayor alcance en seres humanos eliminarán las dudas existentes al respecto. Una aseveración se impone: ante el conocimiento de varias causas como desencadenantes de estos procesos, los antioxidantes pudieran ser un aporte en la solución de los mismos.

Agradecimientos

A Edita Pamias González, Especialista en Información Científico Técnico y Bibliotecología de la Red Telemática de Salud en Cuba.

A Ricardo Lombillo, Especialista en Información vía satélite del periódico Granma.

Referencias bibliográficas

1. Ferreira R. Estrés oxidativo y antioxidantes. De las ciencias básicas a la medicina aplicada. Buenos Aires: Laboratorios Bagó, s.a. 24 p.

2. Ruíz LM, Salazar J, Bedoya G,García de Olarte D, Patiño PJ. Efecto de la dexametasona sobre la apoptosis en polimorfonucleares neutrófilos humanos inducida por especies reactivas del oxígeno. En: ttp://www.encolombia.com/alergia8499-efecto10.htm (3 de enero del 2000)

3. Meydani M. Dietary antioxidants modulation of aging and immune-endothelial cell interaction. Mech Ageing Dev 1999 Nov;111(2-3):123-32.

4. Floyd RA. Antioxidants, oxidative stress, and degenerative neurological disorders. Proc Soc Exp Biol Med 1999 Dec;222(3):236-45.

5. Christen Y. Oxidative stress and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 2000 Feb;71(2):621S-629S

6. Allard JP, Kotler DP. Un estrés oxidativo incrementado acompaña a la infección por VIH. AmJClinNutr1998;67:143-147. En: htpp://www.foro-vih.org/drfax/drfax17/ drf176.html

7. Ji LL. Antioxidants and oxidative stress in exercise. Proc Soc Exp Biol Med 1999 Dec; 222(3):283-92

8. AFP. Las vitaminas C y E pueden proteger contra algunas enfermedades mentales. Al Día, Noticias de Salud; 29 de marzo del 2000.

9. PL. Vitamina E puede combatir el colesterol, afirman científicos. Al Día, Noticias de Salud; 24 de marzo del 2000.

10. Halliwell B. The antioxidant paradox. The Lancet 2000;355:1179-1180.

11. PL. El exterminador de radicales libres. Boletín de Información Diaria; 3 de enero del 2000.